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艾沙康唑原料及制剂

发布时间:2015-09-10 17:26:10   点击量:

一、基本信息 
1、英文名称:Isavuconazonium(研究代码:BAL-8557)
2、通用名称:艾沙康唑
3、商品名:Cresemba
4、类别:广谱抗真菌药
5、结构式:
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6、分子式:C22H17F2N5OS;分子量:437.47
7、剂型及规格:口服胶囊186mg;注射用粉末372mg
8、适应症:用于成人侵袭性曲霉病和毛霉菌病(结合菌病)治疗
9、注册类别:化药3.1类
二、药品特点:
      艾沙康唑抑制真菌细胞色素p450。细胞色素p450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基而成为麦角甾醇,唑类药物抑制甾醇l4a-脱甲基酶,导致l4-甲基化甾醇的积累,诱导细胞通透性发生变化,膜渗透的细胞结构被破坏,继而造成真菌细胞的死亡。体外活性评价表明,艾沙康唑具有广谱抗真菌作用,其对大多数临床致病菌,包括曲霉菌属、念珠菌属、接合菌、隐球菌均具有良好的抑制活性。
艾沙康唑以水溶性前药(isavuconazonium sulfate)的形式静脉注射或口服给药,其半衰期较长(静脉注射为76~104h和口服为56~77h),仅需每日给药1次。一项治疗侵袭性曲霉菌病的III期临床试验显示,艾沙康唑的疗效不劣于伏立康唑,艾沙康唑治疗相关的肝胆、皮肤以及眼部等器官紊乱的不良反应发生率明显少于伏立康唑。
根据美国GAIN法案,艾沙康唑被授予“合格传染病产品” ( QualifiedInfectious Disease Product,QIDP) 资格认证,获 QIDP 认证的产品会被优先审批并在美国获得额外延长 5 年的市场独占权。由于侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉菌病为罕见病,FDA 授予艾沙康唑孤儿药资格。
三、知识产权情况
原始专利(化合物专利和/或复方组合物专利)
专利号:CN00815329.9;发明名称:N-取代的氨基甲酰氧基烷基-吡咯鎓衍生物;已授权;于2000.10.25申请;专利权人:巴斯利尔药物股份公司;
组合物专利
专利号:CN200880103639.5;发明名称:抗真菌组合物;已授权
专利申请日期:2008.08.20;专利权人:巴斯利尔药物股份公司,
合成方法及用途专利
专利号:CN200680044974.3发明名称:环氧丁醇中间体的制备方法,申请日:2006.11.29,已授权;专利号:CN02812641.6,发明名称:中间体卤代苯基衍生物及其在制备吡咯衍生物中的应用,申请日:2002.06.17,已授权,专利权人都是巴斯利尔药物股份公司
知识产权风险专利及规避措施
化合物专利已经授权2020年到期,不影响本项目开发。制剂组合物专利授权保护的是自乳化口服制剂,尚不能确定上市制剂是否采用自乳化技术,因为据目前文献报道,艾沙康唑是水溶性的化合物,自乳化通常是针对难溶性药物采用的制剂技术。
四、国内外上市研发情况:
      艾沙康唑由Basilea公司与Astellas制药合作开发,2010年开展Ⅲ期临床试验,FDA于2015年3月份批准艾沙康唑一个新的抗真菌药物产品用于治疗侵袭性曲霉菌感染成人和侵入性毛霉菌病,罕见但严重的感染。2015年7月欧洲药品管理局(EMA)批准艾沙康唑用于侵袭性曲霉菌感染的治疗和毛霉菌病。
在我国,昆泰医药发展(上海)有限公司申请了艾沙康唑原料药的进口注册,Astellas Pharma Global Development, Inc.申请了艾沙康唑的注射剂和胶囊剂的进口注册,均已经获得临床批件。
五、产品优势及市场前景
      近年来,深部真菌感染的发病率呈显著增加趋势。同时众多研究均显示,念珠菌是最主要的致病真菌,其中白色念珠菌的检出率最高。其中念珠菌和曲霉两者的检出率之和占深部真菌感染病原菌的70%~80%。目前临床上虽然已经有伊曲康唑、伏立康唑等多种治疗药物,但存在不良反应多、药效差、适用范围小等局限性,艾沙康唑对念珠菌抗菌活性明显优于伊曲康唑及伏立康唑,对耐两性霉素B及卡泊芬净的曲霉菌属敏感。同时艾沙康唑既有注射剂又有口服剂,能够满足侵袭性真菌感染治疗不同阶段的需要。
      在全球上市的唑类药物中,2013伏立康唑的销售金额达到9.1亿美元,同时泊沙康唑销售金额也在逐渐上升,康唑类抗菌素市场容量巨大。除昆泰医药发展(上海)有限公司等两厂家进行了艾沙康唑的进口注册申请外,国内尚无企业申报,且此药品价格昂贵(胶囊12500元/盒;注射液3200元/瓶)。本项目通过路线摸索并进行工艺改进,预计可将艾沙康唑的生产成本降低为10万元/kg左右,经济效益将显著提高。综合分析,本项目可开发性强,市场前景非常广阔。
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