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【批件千赢国际app】巴多昔芬原料及片

发布时间:2016-08-22 14:30:37   点击量:

一、基本信息   英文品名 bazedoxifene    别  名 WAY-140424;198481-33-3(醋酸盐)   化学表述 1-[4-[2-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol   CA登记号 198481-32-2    分子式 C30H34N2O3    结构式
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  品种类别雌激素拮抗药;antiestrogen;   申报类型原料制剂3.1类 二、产品特点   巴多昔芬是由Wyeth-Ayerst公司研制的,是组织选择性雌激素,主要被开发用于预防和治疗骨质疏松症,临床前试验显示,巴多昔芬联合雌激素可预防骨质丢失,且不会刺激乳腺或子宫。在同类产品中,它在改善子宫特性方面比雷洛昔芬和拉索昔芬更具优势;另外,血管舒缩不稳定模型试验显示,它的中枢神经系统副作用很小;在激活肝脂酶启动子方面,它为一种相对有效的激动剂,而雷洛昔芬则无效;当与雷洛昔芬联用时,它能够抑制雷洛昔芬对啮齿类动物子宫的刺激作用,可见二者对子宫的效应是不同的。巴多昔芬和雷洛昔芬在结构上的明显差异导致它们在药理学上的差异。   对于具有正常或低BMD的健康绝经后妇女,SERM(选择性雌激素受体调节剂)能在不刺激子宫内膜的情况下预防骨丢失和降低骨转换。在一项拥有了6847名绝经后骨质疏松症妇女的3年的RCT中(平均年龄66岁),每天20mg或40mg的巴多昔芬能分别使椎骨骨折的发生率降低42%和37%。但对非椎骨骨折无效。巴多昔芬治疗的耐受性与雷洛昔芬相似。与安慰剂组相比能使血管舒缩症状、VET和腿痛性痉挛的发生率增加。   根据骨密度数据,巴多昔芬在骨骼中显示雌激素激动剂活性,能改善脊椎和髋部的骨密度,并显著降低患骨质疏松症的绝经妇女的椎骨骨折风险。这说明巴多昔芬对于子宫内膜有独特的作用。 三、国内外研发现状   巴多昔芬(Conbriza/bazedox-ifene)由美国Ligand制药和惠氏制药联合开发,现属辉瑞公司旗下产品。本品于2009年4月获欧盟批准,在2010年在西班牙上市商标名为“Conbriza”,2010年7月在日本以商品名“Viviant”上市,2011年11月在韩国上市,临床用于治疗绝经妇女的骨质疏松,上市剂型为片剂(20mg/片)。本品目前在美国处于注册前阶段。辉瑞公司已于2011年11月向我国SFDA提交进口药品的临床申请。 四、专利信息   原始化合物专利CN97113496.0,申请日1997年4月18日,本品在中国的专利保护将于2017年失效。   CN200580010689.5晶型A专利,较早申请的A型专利2005年4月6日,2010年1月3日撤销。   制剂专利CN200680039474.0,关键专利,2006年8月23日申请,2012年6月20日授权,保护制剂中的晶型A。日本资料中可以明确制剂中使用A晶型,但A晶型专利已经撤销,可以规避。 五、市场情况   第一代SERMs他莫昔芬起初作为ER拮抗剂被开发用于治疗乳腺癌,其后发现它虽然在乳腺中是ER拮抗剂,而在骨骼和子宫中却具有ER激动剂活性,现在他莫昔芬被称为第一代选择性ER调节剂(SERM)或组织选择性雌激素。临床前数据显示,第二代SERMs雷洛昔芬可以防止骨质流失,降低LDL胆固醇,且对子宫和乳腺只有很小的雌激素作用。虽然雷洛昔芬对子宫内膜的影响无临床意义,但是它会导致潮热发生率增加,故使得雷洛昔芬不适用于那些最需要接受抗骨质疏松症药物治疗的绝经早期妇女(在绝经的最初5~7年里,妇女的骨质流失加)。   巴多昔芬不良反应轻微,耐受性良好,是SERM中的佼佼者,尤其是不增加子宫内膜厚度和卵巢体积,还有心血管保护作用,热潮红、下肢痉挛方面的不良反应发生率明显低于雷洛昔芬。临床前试验数据表明,巴多昔芬比目前所知的其他SERMs更具靶向活性,是至今“同类产品中之较优”。Datamonitor预测其在2016年的销售额将达到6亿美元,成为骨质疏松症市场上销售额第三的药物。
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